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21.09.2005:
   21.09.2005

Rambler's Top100
  

Ein neues Konzept der Pathogenese und der Behandlung der amyotrophischen Lateralsklerose (ALS).

Professor,MD, A. Chochlow,

MD, PhD, N. Roschina,

MD, PhD, A. Dotsenko. 

 
Die amyotrophische Lateralsklerose (ALS oder Motoneuronenkrankheit) ist eine schwere fortschreitende Erkrankung des Nervensystems. Die Krankheitsursache ist nicht bekannt, es ist aber in den letzten Jahren eine familiäre erbliche Form der Erkrankung mit dem metabolischen Defekt, d.h. mit der Insuffizienz an dem Enzym des antioxidantiven Schutzes der
Superoxid-Dismutase, abgesondert worden.
Unter der Berücksichtigung der Ähnlichkeit des klinischen Bildes und der morphologischen Änderungen bei den familiären und sporadischen Fällen von ALS betrachten die meisten Autoren die Pathogenese der Erkrankung bei verschiedenen Formen von den allgemeinen Positionen aus.
Es wird angenommen, dass als Ursache des Unterganges von Motoneuronen bei den ALS-Kranken die Herabsetzung der Aktivität von Enzymen des antioxidantiven Schutzes gilt. Die nachfolgende Ansammlung der peroxidalen Verbindungen desorganisiert die Arbeit von genetischen und energetischen Apparaten der Zelle und initiiert die Auslösung der Apoptose (Morrison R.M., Morrison J.H; Zavalischin I.N., Zacharova, 1999). Die antioxidantive Therapie ergab sich aber in den meisten Fällen als ergebnislos, und diese Tatsache stellte die oben dargestellte Hypothese in Zweifel. Deswegen hat Tanaka Ketal, Shaw P.J. (1997) angenommen, dass der Untergang der Nervenzellen bei den ALS-Kranken durch die Ansammlung der erregenden Neurotransmitter, d.h. Glutamat und Aspartat, bestimmt wird. Die Autoren haben die Glutamatansammlung in der synaptischen Spalte festgestellt. Weiterhin gelangt in die Zelle infolge der Aktivierung der Glutamatrezeptoren eine zusätzliche Kalziummenge, was zur Funktionsstörung der Mitochondrien und des Energieumsatzes führt. Gleichzeitig verursacht die Aktivierung der kalziumabhängigen Enzyme irreversible strukturelle Änderungen der Zelle. Die Hypothese hat formal eine praktische Bestätigung erhalten. Das Leben der Kranken im Hintergrund der Therapie (z. B. mit Gelutek) wurde ein bisschen verlängert (um 10 bis 12%), und in einzelnen Fällen für eine längere Zeit. Nicht alle Autoren sind aber mit solchen Schlussfolgerungen einverstanden. Mehrere halten dieses Ergebnis für unbedeutend.
Man kann also aus den dargestellten Angaben schließen, dass es heutzutage kein Konzept gibt, welches den Mechanismus des Unterganges der Motoneuronen bei den ALS-Kranken objektiv erklären kann. Deswegen haben wir aufgrund der klinischen und biochemischen Untersuchungen, sowie aufgrund der Angaben aus der Literatur eine prinzipiell neue Hypothese der Pathogenese der Erkrankung entwickelt, welche uns erlaubt, nicht nur die Anwendung von neuen effektiven Arzneimitteln zu begründen, sondern auch die widerspruchsvollen Ergebnisse der heutzutage existierenden Konzepte der Entstehung der Erkrankung zu vereinigen.
Laut der neuen Hypothese entstehen die degenerativen Änderungen in den Gehirnzellen der ALS-Kranken infolge der Störung des Umsatzes der Aminosäure Glyzin.
Es ist bekannt, dass die Motoneuronen 80% der Aminosäure enthalten, welche im Nervensystem lokalisiert ist, wo Glyzin als bremsender Neurotransmitter verwendet wird.
Deswegen haben das Rückenmark und die Gruppe von Zellen des zentralen Motoneurons ein hoch aktives System der Glyzinerfassung (KM value L 50 μM und 100 μM entsprechend), während die anderen Gehirnabschnitte nur das aktivitätsarme affinarme System enthalten.
Nach der Freisetzung aus den Rainshow-Zellen hemmt die Aminoessigsäure die Neuronenerregbarkeit und verursacht die Hyperpolarisation der Membranen. Eine andere Besonderheit des Metabolismus der Aminosäure in den Motoneuronen ist eine ausreichend hohe Aktivität der Oxidase der D-Aminosäuren, für welche, im Unterschied zu den anderen Aminoverbindungen, Glyzin als ein hervorragendes Substrat gilt.
Die Erhöhung der Enzymaktivität (wegen seiner Achiralität) unter der Einwirkung der unbekannten Faktoren oder infolge einer Mutation des entsprechenden Genes kann als Hauptgrund für den Untergang der Motoneuronen bei den ALS-Kranken erscheinen (siehe Schema 1).
Schema 1 

 

2- ͠
| N2
+ 2 + 2Π
Π
Ѡ
͠
 
+ N3 + 22

 

Wie aus dem Schema ersichtlich ist, können sich im Zytoplasma der Zellen infolge der enzymatischen Reaktion 3 toxische Verbindungen ansammeln, d.h. Ammoniak, Wasserstoffperoxid und Glyoxylsäure. Die letzte Verbindung war zum ersten Mal in der Rückenmarkflüssigkeit der ALS-Kranken unter Verwendung einer standardisierten Bestimmungsmethode erfasst worden.
Der Gehalt an Glyoxylsäure in der Rückenmarkflüssigkeit war nicht hoch (zwischen 0,37 mg/l und 1,8 mg/l) und von der Dauer der Erkrankung abhängig. Im Anfangsstadium erreichten die Zahlen maximale Größen von 1,8 mg/l, während sie in der terminalen Periode bis auf 0,37 mg/l sanken. Man muss bemerken, dass das Metabolit aus dem Zytoplasma der Zellen leicht zu entfernen ist: 1) auf dem Wege der Kondensierung mit der Pyrotraubensäure mit der Endbildung von Oxyprolin, damit entzieht das Metabolit bei den Motoneuronen das hauptsächliche energetische Substrat des Krebs-Zyklus, d.h. Azetyl-KoA; 2) auf dem Wege des Überganges in die Oxalsäure.
Je nach der Aktivität der Enzyme, welche die aufgezählten Reaktionen katalysieren, kann sich das Niveau an Glyoxylsäure in der Rückenmarkflüssigkeit der ALS-Kranken wesentlich ändern, aber sich ständig bestimmen lassen. Bei den anderen neurologischen Erkrankungen (multiple Sklerose, Poliomyelitis, chronische Gehirnentzündungen, Osteochondrosen usw.) wurde die Anwesenheit des Metaboliten nicht festgestellt; das hat die Anfangsvermutung über die Spezifität der metabolischen Störungen bei den ALS-Kranken bestätigt.
Ein anderes Produkt der Oxidasereaktion, d.h. Ammoniak, erweist laut dem Schema auch eine zytotoxische Einwirkung auf die Zellen, hauptsächlich auf Kosten der Erhöhung des Gehaltes an erregende Aminosäuren, welche als Neurotransmitter gelten:
g-Ketoglutarsäure+NADH2+Ammoniak Glutamat + NAD
Oxalessigsäure+NADH2+Ammoniak Aspartat + NAD
Die Ansammlung der Neurotransmitter stimuliert den Übergang des Kalziumüberschusses im Zytoplasma der Zellen. Dabei erfolgt die Abtrennung der Prozesse der Gewebsatmung und der oxidativen Phospholierung in den Mitochondrien sowie die Aktivierung der Tätigkeit von kalziumabhängigen Enzymen.
  Unter diesen Bedingungen geht die Zelle im Hintergrund des Ausflusses der Hauptsubstrate des Krebs-Zyklus in den hypoenergetischen Zustand über und reagiert sehr sensibel auf die Einwirkung der toxischen Faktoren. Gleichzeitig bildet Ammoniak im Zytosol das Ion von NH+4, dessen Ansammlung die transmembrane Übertragung von Ionen, insbesondere der einwertigen Ionen, zerstört und das erschwert die Übertragung des Nervenimpulses. Gleichzeitig erscheint die Hauptmethode der Ammoniak-Entgiftung auf dem Wege der Glutaminbildung (gemäß dem Schema: Glutaminsäure+Ammoniak+ATP Glutamin + ADP +H3PO4) als wenig wirksam wegen der energetischen Beschränkungen. Letztendlich gilt das Wasserstoffperoxid, welches sich infolge der Glyzinoxidation gebildet hat, als letzter schädigender Faktor, da er Nervenzellen zum Untergang führt. Sogar ein vollkommener antioxidantiver Schutz kann diesen Prozess nur für eine bestimmte Zeit verzögern (genauso wie eine starke antioxidantive Therapie). Falls die Enzyme des antioxidantiven Schutzes einen Defekt haben, entwickelt sich der Prozess besonders rapide und führt das Motoneuron zum Untergang. Insbesondere macht das Wasserstoffperoxid Folgendes:
1) aktiviert die Prozesse der peroxidalen Oxidation von Lipiden mit einer nachfolgenden Beschädigung der Zellenmembranen;
2) hydroxyliert die DNS-Base, provoziert die Entstehung von verschiedenen Mutationen. Es ist zweifellos, dass unter diesen Bedingungen der energetische Metabolismus der Zelle im Hintergrund des gleichzeitigen Ausflusses der Hauptkomponente des Krebs-Zyklus in den anaeroben Zyklus übergeht;
3) oxidiert die sulfhydrilen Gruppen in der Zusammensetzung der biologisch aktiven Makromoleküle;
4) verursacht die Modifikation der Polysachariden.
Wie also aus den dargelegten Angaben ersichtlich ist, werden die Gehirnzellen bei den ALS-Kranken infolge einer überschüssigen Ansammlung der Oxidationsprodukte von Glyzin vernichtet.
Das Tempo der Progredienz, die Form der Erkrankung hängt von mehreren Faktoren, und vor allem von der Aktivität der Enzyme des antioxidantiven Schutzes, vom Magnesiumgehalt, von den Systemen der Beseitigung der erregenden Transmitter usw. ab.
Die kombinierten Defekte des Systems des anitoxidantiven Schutzes und der glutamatergischen Neurotransmission können den bösartigen Verlauf von ALS verursachen.
Gleichzeitig erlaubt die hohe Aktivität der Systeme des antioxidantiven Schutzes, die schädigende Einwirkung der freiradikalischen Reaktionen zu lokalisieren. Es ist deswegen kein Wunder, dass mehrere Autoren in den biologischen Flüssigkeiten des ALS-Kranken weder Änderung der Aktivität der antioxidantiven Enzyme noch die Erscheinung der sekundären Metaboliten der peroxidalen Oxidation von Lipiden entdeckt haben (Shaw Ratal 1997, Mitchell J.D., Jackson S., 1992 und andere).
Es ist zweifellos, dass der Untergang der Zellen in diesen Fällen durch die Ansammlung der erregenden Neurotransmitter und durch die Störung der Energetik bedingt ist. Die Einnahme der Präparate, welche ionotrope Rezeptoren in den frühen Stadien der Erkrankung blockieren, wird besonders effektiv sein. Es ist aber auch eine andere Variante möglich, d.h. die Initiierung einer hohen Aktivität der Enzyme, welche die Dikarbonaminosäuren (erregende Transmitter) zerstören, eines hohen Magnesiumniveaus in den Mündungen der Glutamatrezeptoren, einer effektiven Entfernung der Kalziumüberschusses aus dem Zytoplasma durch die Membranen des endoplasmatischen Retikulum usw. Das erlaubt der Zelle, die toxische Einwirkung der erregenden Neurotransmitter befristet zu mildern. In diesem Falle wird der oxidantive Stress als Hauptursache des Unterganges der Motoneuronen auftreten und die Einnahme der Präparate-Antagonisten der Glutamatrezeptoren ist sinnlos.
Aufgrund des dargelegten Stoffes kann man also folgende Schlussfolgerung ziehen: die zurzeit angewendete Therapie kann nicht als effektiv betrachtet werden. Man muss prinzipiell neue Vorgehensweisen mit der Behandlung dieser furchtbaren Erkrankung entwickeln.
Hauptprinzipien der neuen ALS-Therapie
1) Die Benutzung der Hemmkörper der Oxidase von D-Aminosäuren. Nach den Angaben der Literatur gilt eine ganze Reihe der zur Anwendung genehmigten Arzneimittel teilweise als Hemmkörper der Oxidasereaktion. Eine additive Einwirkung einiger Präparate erlaubt es, die Aktivität des Enzyms um 30 bis 50% herabzusenken.
2) Die Wiederherstellung des energetischen Potenzials des Motoneurons. Dafür werden die Aminosäurenmischungen verwendet, welche Arginin, Hydroxyprolin, Leuzin usw. enthalten.
Wie bekannt, gilt Arginin als Quelle für Stickstoffoxid; Hydroxyprolin erhöht den Gehalt an Pyruvat, Leuzin aktiviert Glutamatdehydrogenase, welche als Hauptenzym des Abbaus der Glutaminsäure bis auf die gKetoglutarsäure gilt. Die Firmenbezeichnungen der metabolischen Mischungen[1]: Neurovit-P Aminokomposit-P.
 3) Die Bestimmung der Mittel, welche den Magnesium-Gehalt in den Motoneuronen erhöhen, z.B. Zerebron.
4) Einführung ins Schema der Aminosäurenmischungen für die Verbesserung des Metabolismus des Muskelgewebes Glukanal-F, Oldarin, Vitamixt-P.
5) Verwendung der antioxidantiven Präparate.

 
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